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羟基喜树碱纳米制剂的研究进展

- 253 - 医药卫生 2017 年 11 月 第 1 卷 病例与陈诉 羟基喜树碱纳米制剂的推敲进步 黄 花 刘雄杰 江西中医药大学,江西 南昌 330000 摘要:羟基喜树碱是由植物喜树中提取散开取得的一种具...

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  - 253 - 医药卫生 2017 年 11 月 第 1 卷 病例与陈诉 羟基喜树碱纳米制剂的推敲进步 黄 花 刘雄杰 江西中医药大学,江西 南昌 330000 摘要:羟基喜树碱是由植物喜树中提取散开取得的一种具有抗癌活性吲哚类生物碱。目前羟基喜树碱正在临床上的剂型存正在水溶性低、巩固性差、毒性大等瑕玷,首要影响其药效外现和临床行使。是以,羟基喜树碱的布局装点及其新剂型推敲受到科研作事家的寻常合切。本文对近几年来羟基喜树碱的纳米给药新剂型举办综述。 要害词:羟基喜树碱;抗癌药物;纳米转运系统 中图分类号:R943;TB383.1 文献标识码:A 著作编号:1...

  - 253 - 医药卫生 2017 年 11 月 第 1 卷 病例与陈诉 羟基喜树碱纳米制剂的推敲进步 黄 花 刘雄杰 江西中医药大学,江西 南昌 330000 摘要:羟基喜树碱是由植物喜树中提取散开取得的一种具有抗癌活性吲哚类生物碱。目前羟基喜树碱正在临床上的剂型存正在水溶性低、巩固性差、毒性大等瑕玷,首要影响其药效外现和临床行使。是以,羟基喜树碱的布局装点及其新剂型推敲受到科研作事家的寻常合切。本文对近几年来羟基喜树碱的纳米给药新剂型举办综述。 要害词:羟基喜树碱;抗癌药物;纳米转运系统 中图分类号:R943;TB383.1 文献标识码:A 著作编号:1671-5675(2017)11-0253-02 Research progress in structure modification and preparation of hydroxycamptothecin Huang hua,Liu Xiongjie (Jiangxi University of traditional Chinese medicine,Jiangxi,Nanchang,330000) Summary:Hydroxycamptothecin is a indole alkaloid with anticancer activity extracted and isolated from Camptotheca acuminata.At present,Hydroxycamptothecin in the clinical application of sodium salt injection,powder injection and capsule preparation,the formulation has low water solubility,poor stability,high toxicity and other shortcomings,seriously affect the efficacy and clinical application of play.Therefore,this paper,we reviewed the structure modification and new dosage forms of hydroxycamptothecin in recent years. Keywords:hydroxycamptothecin;anticancer drugs;structure modification;nano transport system 羟基喜树碱(HCPT)是喜树碱的衍生物,是从我邦珙桐科植物喜树平分离提取的吲哚类生物碱,是继紫杉醇后具有行使代价的植物类抗肿瘤药物 [1] 。该化合物能拣选性的抵制拓扑异构酶Ⅰ从而作对 DNA 的复制,阻难肿瘤细胞的发展。其对肝癌、胃癌、结肠癌、白血病等有用且无交叉耐药性的长处。推敲注脚,羟基喜树碱抗癌活性是喜树碱(CPT)的 30 倍 [2-4] 。 近几年来邦外里推敲者转向对其纳米靶向制剂的安排。纳米药物网罗两种,一是药物的直领受米化,二是应用中高分子纳米载药体系与药物制备成纳米药物。这些载体原料和羟基喜树碱制备成的纳米靶向制剂网罗纳米粒、纳米乳、囊泡等。 1 鸠集物- 药物共轭物 近年来,高分子原料奇特的上风使得其动作抗癌药物载体取得寻常的行使。很众高分子原料通过化学键共价毗连药物,使药物自觉的纳米化,普及药物的靶向性,下降药物毒副感化。目前经允许可动作药物转运系统的鸠集物分子有聚乙二醇、聚谷氨酸等。水溶性高,无免疫原性,生物可降解的鸠集原料通过化学键与羟基喜树碱合成为鸠集物-药物共轭物。鸠集物的高水溶性和无毒性可能普及难溶性药物的融解度和毒性,同时纳米级其它药物转运系统可能巩固排泄滞留效应(EPR 效应),药物靶向的达到肿瘤构制,下降对非肿瘤细胞的毒性。大家半处境下,鸠集物-药物共轭物转运到感化部位之前是无活性的花样,药物达到肿瘤构制后被特定的条款激活外现抗癌感化。正在心理条款下,鸠集物和药物共轭毗连的化学键可被细胞中的酶裂解,前药通过再转化外现药效,鸠集物则能自觉降解为对人体无害的物质。 羟基喜树碱 10 位的酚羟基部位与 N-叔丁氧羰基甘氨酸反响,然后脱去叔丁氧羰基扞卫基团后引入氨基,再与聚苹果酸( PMLA ) 的 反 应 合 成 PMLA-HCPT 轭 合 物 。 取 三 份3mgPMLA-HCPT 轭合物辨别丈量正在 PH 为 5.6,6.5,7.4 的磷酸盐缓冲溶液中的释药性,结果发觉,PMLA-HCPT 轭合物HCPT 的开释属于 PH 依赖性,正在心理 PH 为 7.4 的条款下 HCPT的开释量少,当正在 PH 更低的条款下,HCPT 开释加众,阐发PMLA-HCPT 轭合物适合动作抗肿瘤药物的靶向给药花样。检测 PMLA、HCPT、PMLA-HCPT 轭合物对人结肠癌 SW480 细胞的细胞毒性。实践结果发觉,PMLA 没有彰彰的细胞毒性,PMLA-HCPT 轭合物的细胞毒性低于 HCPT 且正在心理 PH 条款下细胞毒性低,达到肿瘤构制酸性条款下细胞毒性加众 [5] 。 Mark E.Davis及其同事合成 -环糊精-聚乙二醇鸠集物为骨架原料,通过酯化反响毗连喜树碱的 20 位酚羟基合成了一系列线性的,以 -环糊精为根蒂的喜树碱共聚物。丈量其合成的共轭物正在分歧 PH 值下喜树碱内脂型巩固性,用高效液相测得该类物质内脂型完善。采用 MTT 比色法测试其对 LS174T,HT29,A2780,PC3 细胞的细胞毒性,结果显示该类化合物细胞毒性小于喜树碱 [6] 。 2 非连系的鸠集物药物给药体系 与鸠集物-药物共轭物分歧的瑕瑜连系的鸠集物药物转达体系中鸠集物与药物不是通过共价键毗连造成一个整个,如脂质体,纳米粒,鸠集物胶束等。同时该给药体系也可能连系药物和成效基团。 2.1 纳米粒 纳米粒是指粒径正在 1-1000nm 之间的粒子,是由无毒,生物可降解的高分子原料构成的骨架体系。药物包封或吸附其上具有高载药量、高包封率、把持药物开释时辰、裁汰药物被网状内皮体系吞噬从而普及药物疗效等特色。常睹的纳米粒有壳聚糖纳米粒、白卵白纳米粒、聚乳酸纳米粒等。 邢志华等 [7-8] 采用离子交联法制备羟基喜树碱叶酸-壳聚糖纳米粒,并对其粒径、包封率、巩固性等举办观察。所制得的均匀粒径为 150nm,粒径匀称,粒度巩固,测得均匀包封率为(89.80.1)%,均匀载药量为(19.50.3)%,包封率和载药量高。 2.2 鸠集物胶束 鸠集物胶束是由两亲性嵌段共聚物或接枝共聚物正在溶液中自拼装造成亲水性外壳和疏水性内核的核-壳布局,具有高度动力学和热力学巩固性。药物被包载的体例网罗化学键连系、物理包裹、静电络合和吸附。鸠集物胶束能包载难溶性的药物,普及药物巩固性,其亲水性外壳能抗御药物被网状内皮体系的吞噬,鸠集物胶束包裹药物,药物迟缓开释,延迟药物正在体内轮回时辰,到达药物缓释的感化。鸠集物胶束粒径正在 1-200nm之间,其粒径小,可通过 EPR 效应达到肿瘤部位。 荣利等 [9-13] 先筛选出 GP-CTS 鸠集物胶束最佳制备法子,最终采用乳化-溶剂挥发法制备载药鸠集物胶束的粒径正在 250~300 nm 范畴,包封率为 75.96%。采用 MTT 法丈量载药鸠集物胶束对 HepG2 细胞的抵制感化,具有缓释感化的载药 GP-CTS 鸠集物胶束对 HepG2 细胞的抵制感化低于羟基喜树碱,且程剂量依赖性。 2.3 脂质体 脂质体是具有类脂质双分子层布局的载体,是最早斥地的纳米制剂。纳米脂质体的载体是自然原料,具有可降解、生物相容性好、无免疫原性、对人体无毒的上风,药物包裹正在脂质体中具有缓释和靶向感化的特色。羟基喜树碱制备成脂质体,能普及羟基喜树碱 E 环内脂型的巩固性,普及药物疗效,下降毒副感化。 2.4 囊泡 囊泡可能包裹亲水性药物和亲脂性药物,巩固性和包封率都高于脂质体。纳米囊泡颠末外貌装点后能靶向转运药物,普及药物医治恶果,下降药物毒副感化。如洪伟勇 [14-16] 以聚乙二醇化聚十六烷基氰基丙烯酸酯为载体把羟基喜树碱制备成纳米囊泡,以粒径、包封率、载药量为目标,用单成分观察法筛选出最佳的合成工艺。对合成的羟基喜树碱纳米囊泡体外里释药时辰,HCPT 内脂型的巩固性举办推敲。实践结果发觉羟基喜树碱纳米囊泡能明显下降 HCPT 内脂型开环比例,正在缓冲溶液中体外释时辰比拟于羟基喜树碱打针液时辰延迟。阐发纳米囊泡普及了药物正在体内的轮回时辰,普及了生物利费用。 2.5 纳米乳 纳米乳是由油相,水相和乳化剂构成的热力学巩固系统,粒径正在 10-100nm 范畴之间。纳米乳正在布局上可分为 W/O 型、O/W 型、双连接相型。纳米乳具有普及药物融解度,下降药物 (下转第 255 页) - 255 - 医药卫生 2017 年 11 月 第 1 卷 病例与陈诉 学历 中专 1 14.00 17.41 63.50 0.002 大专 19 14.051.22 67.45 本科 84 13.802.02 68.33 硕士 35 14.372.17 82.63 博士 11 16.091.04 122.59 职业 医师 52 14.522.13 85.92 护士 75 13.851.99 4.782 69.39 0.092 医技 23 14.171.56 71.87 性别 男 57 14.372.01 -1.26 81.10 0.210 女 93 13.991.98 72.07 是否承担过院感培训 是 142 14.251.86 -2.161 77.29 0.031 否 8 12.003.02 43.69 注:*显示规培生 2.5 观察对象对病院感化管束作事承认水准 98.7%的医务职员对病院感化管束作事正在实践作事中是核心这一说法显示认同。70.7%的医务职员以为病院不缺乏防护用品,23.3%的人以为防护用品供应量尚可。 3 研究 3.1 该院医务职员正在病院感化方面的认知与手脚存正在差别 依照统计剖释结果,该病院医务职员对病院感化常识操作水准总体较高,但个中四个项目标准确率较低,最低的为无菌手套的准确运用。该当依照简直举办何种操作处境时的须要,拣选适宜规格和品种手套 [4] 。阐发正在观察到医疗作事中实践利用病院感化常识题目时,医务职员还不行很好地将常识加以利用,仅是从外面上来练习病院感化常识。也可能看出,正在观察到病院感化常识细节常识点时,医务职员容易发作差池。 3.2 职业闪现题目方面医务职员认知亏空 56%的医务职员以为职业闪现会让自身忧虑影响到临床操作,涌现这种处境的起因能够是医务职员正在作事中部分防护认识亏空,病院对医务职员发展的职业闪现平和指导与培训作事较少,或是因为医务职员自己心情成分。23.3%的人以为防护用品供应量尚可,阐发护用品能够因为没有实时从库房领取,从而酿成暂且性的缺乏。病院要改革医务职员职业闪现的认知程度,供应并充分保障防护用品是紧要影响成分,防护用品的运用也会裁汰医师忧虑职业闪现慌张的心情。 3.3 分歧职称、工龄、学历的医务职员病院感化认知存正在差别 正高级的院感常识得分高于其余四组的医务职员,正高级医务职员作事体会雄厚,接触到病院感化常识频率较高。其次,正高级职称的医务职员通常来说正在科室都是领军者,病院正在发展病院感化管束作事时,动作科室的领先人物,会正在无形中接触到病院感化方面的常识 [5] 。投入作事时辰分歧的医务职员之间院感常识解答得分存正在差别,投入作事时辰长,正在作事时刻接触到的病院感化合系常识与院感培训比工龄短的医务职员机缘相对较众。局部组常识得分无差别的起因能够为因为医务职员其职业额外性,医务职员是一个一向练习、承担不停指导的职业。 病院应针对分歧方针的医务职员发展病院感化合系常识的培训,连系视察处境发展下一步作事。同时,将病院各个科室的病院感化合系处境与本月医疗质料考评相挂钩,创修简直赏罚轨制,以此种体例普及医务职员的踊跃性,避免倦怠 [8] ,为病院进展供应动力与精良运作的保证。 3.4 承担过院感培训的医务职员认知较好 曾参预院感培训的医务职员院感常识得分高于不曾参预合系培训的,10羟基喜树碱阐发对正在医务职员之中举办培训对付普及病院感化认知水准有精良恶果。对病院未投入过院感培训的规培生他们的作事体会亏空,病院更应珍视,并针对性地举办培训。 加大岗前培训与岗后培训作事的力度,将病院作事中爆发的病院感化实践处境与病院感化的外面常识引导合联起来,动态管束。 参考文献 [1]吴安华,李丹.重症监护病房临床与处境、手散开耐药革兰阴性杆菌的同源性推敲[J].中华病院感化学杂志,2008,18 (7):909-912. [2]钱军.医务作事家对病院感化认知的观察剖释[J].中华病院感化学杂志,2011,21(16):3413-3414. [3]张苏明.病院感化管束[M].东南大学出书社,2011:4-5. (上接第 253 页) 毒副感化,延迟药物正在体内轮回时辰等特色。陈洁等 [17] 先筛选轶群烯紫杉醇纳米乳制备的最佳处方工艺,再对制备的纳米乳举办物理性子、巩固性举办观察。结果发觉制备的众烯紫杉醇纳米乳粒径匀称。正在室温积储 3 个月以及高温,强光条款下安顿 10 天的加快实践中,纳米乳药物含量和粒径没有明显转折,巩固性精良。 目前用于临床的肿瘤化疗药物存正在毒性大,固然起到残害肿瘤细胞的感化,同时也杀死了人体寻常细胞。就羟基喜树碱而言,其水溶性低、巩固性差,毒性大的瑕玷首要局限了临床行使。把羟基喜树碱制备成适合的制剂不只可能改革其存正在的亏空,也使得羟基喜树碱充裕的外现药效,靶向达到肿瘤构制,下降药物对寻常细胞的毒性,具有很高的推敲代价。 参考文献 [1]Guo S , Zheng J , Dong J , et al.Iron/dextran sulfatemultilayered microcapsules for controlled release of 10-hydroxycamptothecin[J].IntJBiol Macromol,2011,49(3):409-415. [2]洪鸣凰,裴元英.羟喜树碱及其制剂的推敲进步[J].中邦临床药学志,2008,17(4):255-8. [3]Niizuma S,Tsukazaki M,Suda H,et.al.Synthesis of new camptothecin analogs with improved antitumor activities[J].Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2009,19(7),2018-2021. [4]赖春丽.聚轮烷-喜树碱偶联物(前体药物)给药体系的推敲[D].南方医科大学,2010. [5]吴红,乔友备.聚苹果酸-羟基喜树碱轭合物的合成和性子推敲[D].第四军医大学,2012. 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