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一种负载10羟基喜树碱的超分子水凝胶体系及其制

本创造供给一种负载10-羟基喜树碱的超分子水凝胶体例及其制备伎俩。所述水凝胶体例由脂肪酸酯化接枝聚乙烯醇、-环糊精和10-羟基喜树碱构成,所述脂肪酸酯化接枝聚乙烯醇由起码两...

产品概述

  本创造供给一种负载10-羟基喜树碱的超分子水凝胶体例及其制备伎俩。所述水凝胶体例由脂肪酸酯化接枝聚乙烯醇、α-环糊精和10-羟基喜树碱构成,所述脂肪酸酯化接枝聚乙烯醇由起码两种脂肪酰氯同时与聚乙烯醇酯化制得,所述脂肪酰氯选己酰氯、辛酰氯、月桂酰氯、肉豆蔻酰氯、油酰氯和硬脂酰氯中的起码两种,且所选脂肪酰氯的碳链起码相差6个碳原子。10-羟基喜树碱可能完成以恒定的速度从体例中开释出来,所述水凝胶安然性高,制备伎俩单纯,同时具备载药量高和宁静性好的利益。

  1.一种负载10-羟基喜树碱的超分子水凝胶体例,其特质正在于,所述水凝胶体例由脂肪酸酯化接枝聚乙烯醇、α-环糊精和10-羟基喜树碱构成。2.如权柄央浼1所述的超分子水凝胶体例,其特质正在于,所述脂肪酸选己酸、酸楚、月桂酸、肉豆蔻酸、油酸和硬脂酸中的起码两种,且所选脂肪酸的碳链起码相差6个碳原子。3.如权柄央浼1或2所述的超分子水凝胶体例,其特质正在于,所述脂肪酸酯化接枝聚乙烯醇由起码两种脂肪酰氯同时与聚乙烯醇酯化制得,所述脂肪酰氯选己酰氯、辛酰氯、月桂酰氯、肉豆蔻酰氯、油酰氯和硬脂酰氯中的起码两种,且所选脂肪酰氯的碳链起码相差6个碳原子。4.如权柄央浼1所述的超分子水凝胶体例,其特质正在于,所述水凝胶体例粒径为200-700nm,所述10-羟基喜树碱的含量为8-25%。5.制备权柄央浼1所述超分子水凝胶体例的伎俩,其特质正在于,所述制备伎俩全体席卷如下步伐:(1)脂肪酸酯化接枝聚乙烯醇的合成:将聚乙烯醇熔解正在N-甲基吡咯烷酮中,渐渐加热至30~60℃,然后参与脂肪酰氯,反响12~36h后,参与足量水有浸淀析出,经静置、过滤、水洗和真空干燥获得脂肪酸酯化接枝聚乙烯醇;(2)负载10-羟基喜树碱的超分子水凝胶体例的制备:将10-羟基喜树碱和步伐(1)所得脂肪酸酯化接枝聚乙烯醇熔解正在N-甲基吡咯烷酮与二氯甲烷的羼杂溶剂或N-甲基吡咯烷酮与三氯甲烷的羼杂溶剂中,获得有机溶液A;将α-环糊精熔解正在水中,得α-环糊精的水溶液;将有机溶液A怠缓滴加到α-环糊精的水溶液中,然后经高压均质获得乳液B;将所获得的乳液B加热减压旋蒸除去有机溶剂后装入透析袋中,置于轮回的正在水中8~24h,再经由0.45微米微孔滤膜除去未包封药物,即得载10-羟基喜树碱的超分子凝胶体例,冷冻干燥后于4℃下留存。6.如权柄央浼5所述的制备伎俩,其特质正在于,步伐(1)中所述脂肪酰氯选己酰氯、辛酰氯、月桂酰氯、肉豆蔻酰氯、油酰氯和硬脂酰氯中的起码两种,且所选脂肪酰氯的碳链起码相差6个碳原子。7.如权柄央浼5所述的制备伎俩,其特质正在于,步伐(1)中所述聚乙烯醇中羟基与扫数脂肪酰氯的摩尔比为16.7-50:1,所述聚乙烯醇的分子量为10000-80000。8.如权柄央浼5所述的制备伎俩,其特质正在于,步伐(2)中所述脂肪酸酯化接枝聚乙烯醇与10-羟基喜树碱的质料比为3.4-10:1,所述脂肪酸酯化接枝聚乙烯醇与α-环糊精的质料比为1:1-5,所述N-甲基吡咯烷酮与二氯甲烷的体积比为1:3,N-甲基吡咯烷酮与三氯甲烷的体积比为1:3。9.如权柄央浼5所述的制备伎俩,其特质正在于,步伐(2)中所述有机溶液A与α-环糊精水溶液的体积比为1:1-5。

  本创造属于生物医学质料身手界限,全体涉及到一种负载10-羟基喜树碱的超分子水凝胶体例及其制备伎俩。

  喜树碱是从我邦特有的植物喜树平分离获得的一种生物碱,10-羟基喜树碱是喜树碱分子的第10位碳原子的氢被羟基代替的产品,对疗养肺癌、前哨腺癌、乳腺癌等众种肿瘤有明显疗效,因为10-羟基喜树碱的毒副感化低于喜树碱,特地是泌尿体系反响裁汰,于是更易被临床授与。然而10-羟基喜树碱难溶于水,这使得其现实操纵受到很大的局限。目前我邦临床上所利用的10-羟基喜树碱的众为打针剂,是将其与氢氧化钠反响成盐使之熔解,但这个经过会使得其机闭上活性基团-E环上的α-羟基内酯环开环,使其代谢较速,半衰期短,对光、pH不宁静,从而导致疗效下降。

  跟着生物医药载体的操纵和扩大,水难溶性药物通过增大药物的皮相积来扩展熔解度,予以加强疗效的同时裁汰不良反响,是管理水难溶性药物操纵性的有用方法。对付10-羟基喜树碱,生物医药载体正在扩展其熔解度的同时,可能避免10-羟基喜树碱的α-羟基内酯环开环经过,但正在生物医药载体的现实操纵中,常产生以下操纵滞碍:宁静性差、载药量低、释药速率不服衡等,这些都很有大概惹起用药安然性,于是开荒一种高机能载体是扩展10-羟基喜树碱现实操纵性的厉重切入点。

  超分子水凝胶是一类物理水凝胶,它是化合物分子通过分子间非共价键彼此感化(比方氢键感化、疏水感化、π-π积聚感化、静电感化、主客体感化等等)正在水溶液中通过自拼装行动造成。超分子水凝胶具有优良的生物可降解性并可能正在水溶液中通过自辘集造成一个疏水性的内核和亲水性的皮相,是一种新型的水难溶性药物载体,正在药物载体界限具有宽阔的操纵前景。此中基于环糊精聚积物的超分子水凝胶,这是属于主客体包合感化的一类超分子水凝胶,这种水凝胶基础机闭是聚积物主链或侧链与环糊精内腔串联起来,就像是一条绳子(聚积物)把一个个珠子(环糊精)串起来,然后正在水中通过自辘集造成一个内部机闭呈搜集状的的超分子凝胶,这种网状的内部机闭日常出现内部疏水的本质,水难溶性药物可能包载正在超分子搜集机闭中,于是这种载药体例往往具有较高的载药量和较长的释药时分,这对付抗癌类药物更具有厉重道理,比方高安然性以及可能裁汰用药次数,裁汰心境承当,进步患者适合性等。

  正在超分子水凝胶载药体例的操纵研讨中,中邦专利CN103611165A发了然一种名为透后质酸-环糊精—金刚烷-聚乙二醇的药物载体,操纵环糊精的包合感化力,包合疏水性药物,自拼装成超分子载药体系,这种超分子载药体例得到了很好的宁静性和较长的释药时分,然而这种超分子凝胶载体质料经由了两步杂乱的化学反响—透后质酸环糊精和金刚烷聚乙二醇的制备,这无疑加大了产物德料把握和量化临盆的难度,而且容易惹起催化剂和有机溶剂残留。中邦专利CN102247602A通过温和的反响制备了一种超分子水凝胶药物载体,该专利将聚乙二醇单甲醚藻饰疏水性药物(吲哚美辛、地塞米松等),羟喜树碱 膀胱灌注以举动前药时势与α-环糊精共混造成超分子水凝胶,然而药物经由化学藻饰大概会变更药效及惹起未知的副感化,也大概惹起药物突释而导致安然隐患,特地是对付副感化较大的抗癌药物,药物突释导致的血药浓度的动摇大概带来重要的副感化。中邦专利CN102552110供给了一种由嵌段共聚物藻饰的石墨烯或石墨烯氧化物、药物分子、环糊精构成的超分子水凝胶,该体例的特色是将石墨烯纳米质料引入到超分子凝胶中并完成了对开释经过的精密调治,然而这种调治仍局部于一级开释速率的调治,仍不行完成恒速开释药物,出现的是前期开释药物速率太速,后期药物开释速率过缓,比方正在该专利履行例中药物的累积开释度正在8h时就仍旧到达80%。其余因为石墨烯制备伎俩的众样性和生物体系的杂乱性,石墨烯的生物安然性题目仍是现实操纵的瓶颈,比方石墨烯具有细胞毒性、动物毒性[NanMei,XiaoqingGuo.Journaloffoodanddruganalysis,2014,22,105-115]和正在肺、肝、脾、肾等器官中的累积征象[Girish,C.M.;Sasidharan,A.;Gowd,G.S.;Nair,S.;Koyakutty,M.Advancedhealthcarematerials.2013,11,1489-1500]。

  基于以上研讨环境,咱们旨正在寻找一种安然机能高的10-羟基喜树碱的超分子载体,羟基喜树碱20ml这种载体可能完成恒速开释药物,而且制备伎俩单纯、药物不经由任何的化学藻饰即可包载于体例中。同时也要兼具超分子凝胶载药的古代利益,如较高的载药量和较好的宁静性。

  为分析决现有的10-羟基喜树碱超分子载体存正在的题目,本创造供给了一种负载10-羟基喜树碱的超分子水凝胶体例,药物10-羟基喜树碱不经任何化学藻饰直接包载于体例中,载药量高,且药物可能恒速开释。

  一种负载10-羟基喜树碱的超分子水凝胶体例,由脂肪酸酯化接枝聚乙烯醇、α-环糊精和10-羟基喜树碱构成。

  举动优选,所述脂肪酸选己酸、酸楚、月桂酸、肉豆蔻酸、油酸和硬脂酸中的起码两种,且所选脂肪酸的碳链起码相差6个碳原子,使得超分子水凝胶体例或许造成更大的分子间空穴,从而更好的负载10-羟基喜树碱。采用分别碳链长度的脂肪酸藻饰的聚乙烯醇举动调控释药的载体基质,操纵其分别的生物降解速率来把握药物开释速率,从而完成药物恒速开释的方针。

  举动优选,所述脂肪酸酯化接枝聚乙烯醇由起码两种脂肪酰氯同时与聚乙烯醇酯化制得,所述脂肪酰氯选己酰氯、辛酰氯、月桂酰氯、肉豆蔻酰氯、油酰氯和硬脂酰氯中的起码两种,且所选脂肪酸的碳链起码相差6个碳原子,采用分别碳链长度的脂肪酰氯同时与聚乙烯醇爆发酯化反响,获得的产品即为脂肪酸酯化接枝聚乙烯醇。具有分别长度脂肪链的脂肪酸酯化接枝聚乙烯醇具有分别的降解速率,这是本创造供给的载药体例可能完成恒速释药的根本。

  举动优选,所述水凝胶体例粒径为200-700nm,粒径属于纳米级,可正在水中匀称分开,所述10-羟基喜树碱的含量为8-25%。

  本创造同时供给了一种负载10-羟基喜树碱的超分子水凝胶体例的制备伎俩,制备伎俩单纯,适合工业化临盆。

  本创造所述的载10-羟基喜树碱超分子水凝胶的基础造成经过是:(1)以分别碳链长度的脂肪酸藻饰的聚乙烯醇为线)通过环糊精的包合感化,将环糊精包合正在分别碳链长度的脂肪链上,正在水溶液中通过自拼装造成超分子水凝胶,并将10-羟基喜树碱包载于其内部网状机闭中。注射用羟喜树碱

  将聚乙烯醇熔解正在N-甲基吡咯烷酮中,渐渐加热至30~60℃,然后参与脂肪酰氯,反响12~36h后,参与足量水有浸淀析出,经静置、过滤、水洗和真空干燥获得脂肪酸酯化接枝聚乙烯醇。步伐(1)所述的脂肪酸酯化接枝聚乙烯醇为以下三种时势:a)统一个聚乙烯醇分子上接枝两种或两种以上的脂肪酸分子;b)每个聚乙烯醇分子上接枝一种脂肪酸分子;c)由以上两种时势组成的羼杂物。脂肪酸酯化接枝聚乙烯醇的合成是将分别碳链长度的脂肪酰氯与聚乙烯醇上的众个羟基酯化,伎俩单纯、可控,便于完成工业化。

  将10-羟基喜树碱和步伐(1)所得脂肪酸酯化接枝聚乙烯醇熔解正在N-甲基吡咯烷酮与二氯甲烷的羼杂溶剂或N-甲基吡咯烷酮与三氯甲烷的羼杂溶剂中,获得有机溶液A;将α-环糊精熔解正在水中,得α-环糊精的水溶液;将有机溶液A怠缓滴加到α-环糊精的水溶液中,然后经高压均质获得乳液B;将所获得的乳液B加热减压旋蒸除去有机溶剂后装入透析袋中,置于轮回的正在水中8~24h,再经由0.45微米微孔滤膜除去未包封药物,即得载10-羟基喜树碱的超分子凝胶体例,冷冻干燥后于4℃下留存。步伐(2)载药10-羟基喜树碱超分子凝胶的制备是一个物理羼杂经过,它的机理是:正在含有脂肪酸酯化接枝聚乙烯醇的有机相和含有α-环糊精的水相羼杂成乳液经过中,α-环糊精明过包合感化串联正在脂肪酸酯化接枝聚乙烯醇的脂肪链上,造成环糊精复合物,因为环糊精复合物的两亲本质,正在旋蒸除去有机溶剂的经过中,正在水相中自拼装成一个内部疏水的超分子搜集机闭,并将10-羟基喜树碱包载正在超分子搜集机闭中。

  举动优选,步伐(1)中所述脂肪酰氯选己酰氯、辛酰氯、月桂酰氯、肉豆蔻酰氯、油酰氯和硬脂酰氯中的起码两种,所选脂肪酰氯碳链需起码相差6个碳原子。

  举动优选,步伐(1)中所述聚乙烯醇中羟基与扫数脂肪酰氯的摩尔比为16.7-50:1,所述聚乙烯醇的分子量为10000-80000。

  举动优选,步伐(2)中所述脂肪酸酯化接枝聚乙烯醇与10-羟基喜树碱的质料比为3.4-10:1,所述脂肪酸酯化接枝聚乙烯醇与α-环糊精的质料比为1:1-5。

  举动优选,步伐(2)中所述有机溶液A与α-环糊精水溶液的体积比为1:1-5,所述N-甲基吡咯烷酮与二氯甲烷的体积比为1:3,N-甲基吡咯烷酮与三氯甲烷的体积比为1:3。

  本创造所供给的载10-羟基喜树碱超分子水凝胶,具有载药量高、释药速率恒定和宁静性高的利益,且制备伎俩单纯,原料安然无毒,适合工业化临盆。

  图1为载10-羟基喜树碱超分子水凝胶的体外开释弧线-羟基喜树碱超分子水凝胶的粒径随时分蜕化图。

  以下连系履行例来进一步诠释本创造,但履行例并过错本创造做任何时势的控制。

  将聚乙烯醇(Mw=10000,2.2g)熔解正在30mlN-甲基吡咯烷酮中,渐渐加热至30℃,然后参与己酰氯(0.001mol,0.13g)、月桂酰氯(0.001mol,0.22g)、油酰氯(0.001mol,0.3g),室温反响24h后,参与足量水有浸淀析出,经静置、过滤、水洗2次和线克脂肪酸酯化接枝聚乙烯醇;

  将50mg10-羟基喜树碱和0.17g步伐(1)所得脂肪酸酯化接枝聚乙烯醇熔解正在20ml体积比为3:1的二氯甲烷与N-甲基吡咯烷酮羼杂溶剂中,获得有机溶液A;将0.85gα-环糊精熔解正在20ml水中,得α-环糊精的水溶液;将有机溶液A怠缓滴加到α-环糊精的水溶液中,然后经高压均质获得乳液B;将所获得的乳液B加热减压旋蒸除去大片面有机溶剂后装入透析袋中,置于轮回的正在水中浸泡8h除去N-甲基吡咯烷酮,再经由0.45微米微孔滤膜除去未包封药物,即得载10-羟基喜树碱的超分子凝胶体例,冷冻干燥后于4℃下留存。

  将聚乙烯醇(Mw=50000,2.2g)熔解正在30mlN-甲基吡咯烷酮中,渐渐加热至50℃,然后参与月桂酰氯(0.001mol,0.22g)、硬脂酰氯(0.001mol,0.3g),室温反响12h后,参与足量水有浸淀析出,经静置、过滤、水洗2次和线g脂肪酸酯化接枝聚乙烯醇;

  将50mg10-羟基喜树碱和0.25g步伐(1)所得脂肪酸酯化接枝聚乙烯醇熔解正在20ml体积比为3:1的三氯甲烷与N-甲基吡咯烷酮羼杂溶剂中,获得有机溶液A;将0.5gα-环糊精熔解正在60ml水中,得α-环糊精的水溶液;将有机溶液A怠缓滴加到α-环糊精的水溶液中,然后经高压均质获得乳液B;将所获得的乳液B加热减压旋蒸除去大片面有机溶剂后装入透析袋中,置于轮回的正在水中浸泡12h除去N-甲基吡咯烷酮,再经由0.45微米微孔滤膜除去未包封药物,即得载10-羟基喜树碱的超分子凝胶体例,冷冻干燥后于4℃下留存。

  将聚乙烯醇(Mw=80000,2.2g)熔解正在30mlN-甲基吡咯烷酮中,渐渐加热至60℃,然后参与己酰氯(0.0005mol,0.065g)、硬脂酰氯(0.0005mol,0.15g),室温反响36h后,参与足量水有浸淀析出,经静置、过滤、水洗2次和线g脂肪酸酯化接枝聚乙烯醇;

  将50mg10-羟基喜树碱和0.5g步伐(1)所得脂肪酸酯化接枝聚乙烯醇熔解正在20ml体积比为3:1的二氯甲烷与N-甲基吡咯烷酮羼杂溶剂中,获得有机溶液A;将0.5gα-环糊精熔解正在100ml水中,得α-环糊精的水溶液;将有机溶液A怠缓滴加到α-环糊精的水溶液中,然后经高压均质获得乳液B;将所获得的乳液B加热减压旋蒸除去大片面有机溶剂后装入透析袋中,置于轮回的正在水中浸泡24h除去N-甲基吡咯烷酮,再经由0.45微米微孔滤膜除去未包封药物,即得载10-羟基喜树碱的超分子凝胶体例,冷冻干燥后于4℃下留存。

  周详称取履行例1中所制备的载10-羟基喜树碱超分子水凝胶10mg于透析袋中,平行3份,分开于100ml磷酸盐缓冲溶液(20mM,pH7.4)中,37℃前提下恒温孵育,正在预订时分取介质0.8ml,通过高效液相色谱法阐发10-羟基喜树碱含量,企图累积开释度,绘制开释弧线℃积蓄前提下,查核履行例1所制备的载10-羟基喜树碱超分子水凝胶的粒径、载药量、体外开释弧线的蜕化环境。正在预订时分取适量的履行例1载10-羟基喜树碱超分子水凝胶用水分开,通过激光粒度仪阐发粒径,其粒径随时分蜕化如图2所示。正在预订时分取适量的履行例1载10-羟基喜树碱超分子凝胶,通过高效液相色谱法阐发载药量,载药量随时分蜕化如图3所示。正在预订时分取适量的履行例1载10-羟基喜树碱超分子水凝胶,同履行例4试验伎俩实行体外开释试验,体外开释弧线可能看出,本创造所制备的载10-羟基喜树碱超分子水凝胶具有宁静性高,释药速率恒定的利益。

  以上仅陈列本创造的优选履行计划,本创造的维护鸿沟并不局限于此,本界限身手职员正在本创造权柄央浼鸿沟内所作的任何变更均落入本创造维护鸿沟内。

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