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彩平台一种10-羟基喜树碱的化学半合成工艺的制

喜树碱类药物由于毒副影响较小,抗肿瘤活性高使其邦内临床需求量 和出口量逐年加添。为了知足市集的须要,这类药物的合成磋商也越来越 众地受到器重,更加是羟基喜树碱的制备...

产品概述

  喜树碱类药物由于毒副影响较小,抗肿瘤活性高使其邦内临床需求量 和出口量逐年加添。为了知足市集的须要,这类药物的合成磋商也越来越 众地受到器重,更加是羟基喜树碱的制备,由于它不光自身即是临床恶果 较好的抗肿瘤药物,并且仍是制备伊立替康和拓扑替康等其它喜树碱衍生 物的首要中心体。于是,对羟基喜树碱的制备工艺举办磋商具有万分首要 的实际旨趣。

  10-羟基喜树碱(10-Hydroxycamptothecin, HCPT)的化学构造与喜树 碱雷同,仅是IO位上的氢被羟基庖代,构造式睹下图

  目前,10-羟基喜树碱的获取设施合键有四种由植物中提取、以喜树 碱为原料历程生物转化法、化学全合成以及化学半合成的设施。10-羟基喜 树碱正在自然喜树中的含量约为十万分之二,采用直接提取的设施因为含量 过低,cpt 喜树碱需损耗大宗有机溶剂,提取工艺丰富,本钱居高不下,同时境况污 染较大。八十年代以还,邦外里接连相合于喜树碱历程生物转化或化学半 合成制10-羟基喜树碱设施的专利和论文宣布。因为喜树碱正在喜树中的含

  量约是10-羟基喜树碱的IO倍之众,加之喜树碱的提取工艺已赢得很大改 进,自然喜树碱的本钱取得大幅下降,于是以喜树碱为原料制备10-羟基 喜树碱的设施较为经济合理。朱合平的出现专利CN85100520A行使生物 转化法,以喜树碱为原料,通过黄曲霉菌柱T-419生物转化,发酵液经填

  该工艺还不足成熟,存正在着以下误差(l)菌株的提拔须要损耗年光长、需 要的兴办众、提拔条款苛刻;(2)发酵液里产物浓度低,提取经过繁琐,提 取溶剂量大,境况污染主要。于是,喜树碱历程生物转化制备10-羟基喜

  向之一。假使1975年E丄Coery己经竣工了喜树碱的手性全合成,然则该 合成门道步之众,合成总收率只要0.3%。 20世纪80年代今后, 科研劳动家对喜树碱的全合成设施延续改革,抬高了总收率,然则终因步 骤太众,收率较低,本钱过高,从而使其物业化无法竣工。

  于是,目前大界限获取10-羟基喜树碱的设施合键以喜树碱为原料, 半合成制备10-羟基喜树碱。该设施工艺简易,易于操作,收率相对安静, 正在工业上已取得斗劲通常的操纵。

  Miyasaka等人正在美邦专利US4473692 、 US4545880禾Q欧洲专利 EP0074256中公然了半合成10-羟基喜树碱的两种设施。其一为正在乙酸 体例中,用双氧水将喜树碱氧化为1-位的氮氧化合物,然后将喜树碱的氮 氧化物经紫外光照来制备10-羟基喜树碱,总收率为79.9%。然则徐春艳 等(光谱学与光谱理解,25:1772 1774)以及李斌等(北京化工大学学报, 31:71 75)的著作均采用氧化、光照的设施制备10-羟基喜树碱,总收率 只要49.9%和47.06%,这阐述该设施安静性较差,可操作性不强。其二为 正在乙酸体例中,以氧化铂为催化剂,正在常压下将喜树碱催化加氢制备 1,2,6,7-四氢喜树碱,所得四氢喜树碱正在吡啶和酸酐影响下取得1-乙酰基 -lO-硝基四氢喜树碱,然后历程脱乙酰基取得10-硝基四氢喜树碱,所取得 的10-硝基四氢喜树碱历程氧化,还原取得10-氨基喜树碱,再历程重氮化 反响,羟基庖代取得10-羟基喜树碱,总收率为22.4%。自后他们又正在专 利JP59005188 (1984年)公然了另一种制备10-羟基喜树碱的设施。该方 法为,常温常压下,用酸化铂催化剂正在乙酸中氢化喜树碱取得1,彩平台2,6,7-四氢 喜树碱;用四醋酸铅、CAN(硝酸铈(IV)铵)或Fremy盐等氧化剂氧化四氢 喜树碱取得10-羟基喜树碱,总收率为56.4%。然则因为酸化钼的催化活

  4性万分好,极易显现过分氢化,氢化难以正巧中止正在四氢的水准。假使发 明人试取利用温度来左右反响的活性,好比室温氢化,但仍难以做到可是

  度氢化,这恐怕是该设施收率担心静的源由。J.M.Tumnake等人正在专利 CN91110656.1(1992年准许)中也公然又一种半合成10-羟基喜树碱的方 法,正在冰醋酸中,以DMSO毒化后的Pt/C为催化剂,高压氢化喜树碱得 到四氢喜树碱,再用乙酸碘苯或双三氟乙酸碘苯氧化四氢喜树碱取得10-羟基喜树碱,总收率为78%。别的,徐宁正在专利CN1834097中采用好像 的高压催化加氢和氧化的环节将喜树碱转化为10-羟基喜树碱,并对催化 剂举办轮回行使,同时采用高压液相制备柱与重结晶相联合的设施纯化产 品,总收率为66.3%。

  以上设施中Miyasaka的氧化-光照法正在上世纪八九十年代曾被通常采 用举动坐褥10-羟基喜树碱的设施。但该设施存正在着须要大功率紫外光源、 收率担心静、可操作性差,难以竣工较大界限的坐褥等误差。别的一种先 硝化氧化再还原设施环节过众,本钱太高,缺乏实质坐褥旨趣。而Miyasaka 的还原-氧化法转化率取得了必定抬高,但实行中极容易过分氢化,操作不 易左右,因此收率担心静。J.M.Tumnake等人进一步改革了这种设施,他 们采用了出席催化毒化剂的设施处置了氢化喜树碱时过分氢化题目,又找 到了越发具有选取性的氧化剂来氧化四氢喜树碱。但这些改革设施依然存 正在贵金属铂价钱高贵,本钱较高,高压氢化反响必需正在高压釜中举办,操 作丰富,存正在安详隐患等等一系列题目。

  本出现的目标正在于公然一种10-羟基喜树碱的化学半合成设施,奇特 是针对氢化反响中的催化剂举办了改革,以战胜现有手艺存正在的上述缺 陷。

  本出现的手艺计划如下喜树碱正在Pd/C的影响下,正在溶剂中加热氢 化为四氢喜树碱;再用氧化剂将四氢喜树碱氧化,取得10-羟基喜树碱, 反响式如下本出现10-羟基喜树碱的制备设施包罗以下环节

  最先将活性碳用无机酸收拾,所用的无机酸有硫酸、硝酸、盐酸,其 中硝酸最为适宜;然后用水洗涤至中性后,正在高温下干燥取得活性碳载体。 用含Pd化合物的溶液浸渍活性碳载体,使含Pd化合物负载到活性碳上得 到催化剂前体。咱们采用水合肼、甲醛或氢气等对催化剂举办活化收拾, 发掘直接用氢气举办活化最适合。个中活性碳的吸附活性、无机杂质都要 苛厉左右,同时Pd化合物的高纯度是症结,不然制备取得的Pd/C活性偏 低,而无法竣工很好的催化氢化,也会大大拉长反当令间,从而催化副产 物加添。将活化收拾后的催化剂过滤,水洗,高温真空干燥,氢气偏护下

  过分氢化题目,磋商中发掘钯左右正在6 8%最为适宜。本出现也可选取使 用市售的5% 10%钯碳。

  氢化的症结正在于左右催化活性,将温度和压力调理到一个妥贴的水 平,使催化反响基础左右正在四氢喜树碱的水准,而不至于过分氢化。本发 明将需毒化的Pt/C换成活性适中的Pd/C,通过苛厉的左右Pd/C的制备过 程、左右钯的含量来左右催化剂的活性,而不再须要出席DMSO等毒化剂。 获胜的竣工了氢化反响的左右,简直没有过分氢化气象显现,同时也撙节 了不少本钱。

  将喜树碱溶于溶剂,常压下正在钯碳Pd/C的影响下,加热反响氢化为 四氢喜树碱。

  上述催化氢化反响中,溶剂为冰乙酸、十羟基喜树碱四氢呋喃或者l, 4-二氧六环, 优选冰乙酸;压力为0.1 0.5MPa,温度左右正在60 100°C,优选为90。C; 催化剂钯碳投料量为原料的20% 60%,优选为30% 40%。

  上述四氢喜树碱正在常温下用氧化剂氧化取得10-羟基喜树碱。 所述氧化经过可将催化氢化反响液滤除催化剂,直接用于氧化反响, 不消将四氢喜树碱诀别取得,基础竣工氢化氧化一勺烩,如此避免了四氢喜树碱诀别出来被氛围氧化的题目。所述的氧化剂为IBX(2-碘酰基苯

  甲酸)、醋酸碘苯或醋酸铅,优选为IBX。 IBX氧化才能温和,大大删除了 产物10-羟基喜树碱被再次氧化的比例。所述的氧化温度左右正在20 4(TC 之间为宜,温渡过低,氧化速率过慢,加添了取得的10-羟基喜树碱进一 步被氧化的几率,收率偏低;温渡过高,会加添10-羟基喜树碱正在反响体 系的融解性,同样也会增大其被氧化的几率。所述的氧化剂投料量与原料 喜树碱投料量确当量比为3 4,投料量太少,氧化纷歧律,投料量太众又 会形成过分氧化。

  本出现的10-羟基喜树碱的化学半合成竣工了氢化、氧化一勺烩 的工艺,即氢化反响液过滤,滤液不经收拾直接用于下一步氧化反响,节 省了操作环节,抬高了产物的总收率。同时,氢化反响采用自制的Pd/C 催化剂,相关于Pt/C而言具有价钱低的便宜,且正在反响中避免了毒化剂 DMSO的行使,获胜竣工了催化氢化反响的左右,简直没有过分氢化的现 象,收率也相对取得了抬高,下降了坐褥本钱。同时过滤接管的Pd/C催 化剂依然具有很好的催化活性,催化恶果没有明明低落,可能反复行使3 5次,如此金属催化所占的本钱由历来的12%下降到了约2%,撙节了生 产本钱。氢化经过由高压改革为常压,加强了操作性,下降了坐褥中的危 险系数,操作简化,从而避免行使高压釜,也删除了一次性的兴办进入, 下降了本钱。

  本出现两步反响总收率取得了抬高,坐褥本钱取得了下降,操作安详 轻便,更适合于工业坐褥。

  将100g 4 8目活性碳用lmol/L的硝酸酸洗5h,用水洗涤至中性, 正在IO(TC下干燥10h,取得活性碳的载体备用。取含钯16%的醋酸钯溶液 3.2g,加去离子水至40mL,出席10%的氢氧化钠水溶液将醋酸钯溶液pH 调理到5 7,醋酸钯溶液安静lh后,将上述经收拾的活性碳用醋酸钯溶液浸渍3h,取得催化剂前体。催化剂前体老化24h,用高纯度氢气收拾催

  化剂前体5h,正在氢气偏护下过滤,用水洗涤至中性。催化剂正在180。C和线h,氮气偏护低落至室温出炉。制品以氢气保 护密闭保全。制得的催化剂含钯约8%。注射用羟喜树碱 奉行例2:

  5 L三口圆底烧瓶中出席200g喜树碱和120g 5%的Pd/C,出席3L的 1,4-二氧六环。常压搅拌下通入氢气加热到8(TC,反响24h。反响结局后, 将反响液冷却,过滤除去反响的催化剂,反响液直接用于下一步氧化反响。

  将上述1,4-二氧六环反响液(约3.1L)变化到20 L的反响瓶中,出席等 量的水稀释反响液,并正在室温下(约4(TC)激烈搅拌,2h内向反响液平分5 批出席320glBX(2.0叫),2h加完。然后将158 g(1.0eq)IBX分成三批间隔 一小时出席。氧化剂加完后,搅拌反响12h后过滤取得产物,用甲醇冲洗, 干燥取得约119g产物(个中产物HCPT含量为47%)。

  5L三口圆底烧瓶中出席200g喜树碱和100g 10%的Pd/C,出席3 L的 四氢呋喃。常压搅拌下通入氢气加热到6(TC,反响24h。反响结局后,将 反响液冷却,过滤除去反响的催化剂,反响液直接用于下一步氧化反响。

  将上述四氢呋喃反响液(约3.1L)变化到20L的反响瓶中,出席等量的 水稀释反响液,并正在室温下(约2(TC)激烈搅拌,2h内向反响液平分5批加 入320 glBX(2.0叫),2h加完。然后将176g(l.leq)IBX分成三批间隔一小 时出席。氧化剂加完后,搅拌反响12h后过滤取得产物,用甲醇冲洗,干 燥取得约72g产物(个中产物HCPT含量为41%)。

  5 L高压氢化釜中出席200g喜树碱和100 g 8。/。的Pd/C(自制),3L冰 醋酸。正在0.5Mpa, 9(TC下通入氢气搅拌反响24h。反响结局后,将反响液 冷却后过滤除去反响的催化剂,反响液直接用于下一步氧化反响。

  将上述醋酸反响液(约3.1L)变化到20L的反响瓶中,出席等量的水稀 释反响液,并正在室温下(约2(TC)激烈搅拌,2h内向反响液平分5批出席 320glBX(2.0eq)。然后将176g (l.leq)IBX分成三批间隔一小时出席。氧化 剂加完后,搅拌反响12h后过滤取得产物,用甲醇冲洗,干燥取得约185g产物(产率88%)。

  5L三口圆底烧瓶中出席200g喜树碱和lOOg 8。/。的Pd/C(自制),出席 3L的冰醋酸。常压搅拌下通入氢气加热到9(TC,反响24h。反响结局后, 将反响液冷却,过滤除去反响的催化剂,反响液直接用于下一步氧化反响。

  将上述醋酸反响液(约3.1L)变化到20L的反响瓶中,出席等量的水稀 释反响液,并正在室温下(约2(TC)激烈搅拌,2h内向反响液平分5批出席 320glBX(2.0叫),2h加完。然后将176g(l.leq)IBX分成三批间隔一小时 出席。氧化剂加完后,搅拌反响12h后过滤取得产物,用甲醇冲洗,干燥 取得约180g产物(产率86°/。)。

  5 L三口圆底烧瓶中出席200g喜树碱和100g 8%的Pd/C(自制),出席 3 L的冰醋酸。常压搅拌下通入氢气加热到IO(TC,反响24 h。反响结局后, 将反响液冷却,过滤除去反响的催化剂,反响液直接用于下一步氧化反响。

  将上述醋酸反响液(约3.1L)变化到20L的反响瓶中,出席等量的水稀 释反响液,并正在室温下(约35C)激烈搅拌,2h内向反响液平分5批出席 320 glBX(2.0eq), 2h加完。然后将176g(l.leq) IBX分成三批间隔一小时 出席。氧化剂加完后,搅拌反响12h后过滤取得产物,用甲醇冲洗,干燥 取得约160g产物(产率76%)。

  5 L三口圆底烧瓶中出席200g喜树碱和40g 8。/。的Pd/C(自制),出席 3L的冰醋酸。常压搅拌下通入氢气加热到卯。C,反响24h。反响结局后, 将反响液冷却,过滤除去反响的催化剂,反响液直接用于下一步氧化反响。

  将上述醋酸反响液(约3.1L)变化到20L的反响瓶中,出席等量的水稀 释反响液,并正在室温下(约25C)激烈搅拌,2h内向反响液平分5批出席 320glBX(2.0叫),2h加完。然后将176g(l.l叫)IBX分成三批间隔一小时加 入。氧化剂加完后,搅拌反响12h后过滤取得产物,用甲醇冲洗,干燥得 到约109g产物(产率52%)。

  5L三口圆底烧瓶中出席200g喜树碱和100g 8%的Pd/C(自制),出席3L的冰醋酸。常压搅拌下通入氢气加热到9(TC,反响24h。反响结局后,

  将上述醋酸反响液(约3.1L)变化到20L的反响瓶中,出席等量的水稀 释反响液,并正在室温下(约2(TC)激烈搅拌,2h内向反响液平分5批出席 310g醋酸铅(2.0eq)。然后将170g(l.leq)醋酸铅分成三批间隔一小时出席。 氧化剂加完后,搅拌反响12h后过滤取得产物,用甲醇冲洗,干燥取得约 148g产物(产率71%)。

  5L三口圆底烧瓶中出席200g喜树碱和100g 8。/。的Pd/C(自制),出席 3L的冰醋酸。常压搅拌下通入氢气加热到9(TC,反响24h。反响结局后, 将反响液冷却后过滤除去催化剂,反响液直接用于下一步氧化反响。

  将上述醋酸反响液(约3.1L)变化到20L的反响瓶中,出席等量的水稀 释反响液,并正在室温下(约2(TC)激烈搅拌,2h内向反响液平分5批出席 370g醋酸碘苯(2.0eq)。然后将370g(2.0叫)醋酸碘苯分成三批间隔一小时加 入。氧化剂加完后,搅拌反响12h后过滤取得产物,用甲醇冲洗,干燥得 到约162g产物(产率80%)。

  5L高压氢化釜中出席200g喜树碱和100g 5%的Pt/C(Merck购得), 75mLDMSO, 3L冰醋酸。正在0.7Mpa,卯。C下通入氢气搅拌反响24 h。反 应结局后,将反响液冷却后过滤除去反响的催化剂,反响液直接用于下一 步氧化反响。

  将上述醋酸反响液(约3.1L)变化到20L的反响瓶中,出席等量的水稀 释反响液,并正在室温下(约20。C)激烈搅拌,2h内向反响液平分5批出席 320glBX(2.0eq)。然后将176g(l.leq) IBX分成三批间隔一小时出席。氧化 剂加完后,搅拌反响12h后过滤取得产物,用甲醇冲洗,干燥取得约153g 产物(产率73%)。

  5L高压氢化釜中出席200g喜树碱和100g 10%的Pt/C(Merck购得), 75mLDMSO, 3L冰醋酸。正在0.7Mpa, 90°C下通入氢气搅拌反响24h。反响结局后,将反响液冷却后过滤除去反响的催化剂,反响液直接用于下一 步氧化反响。

  将上述醋酸反响液(约3.1L)变化到20L的反响瓶中,出席等量的水稀 释反响液,并正在室温下(约2(TC)激烈搅拌,2h内向反响液平分5批出席 320glBX(2.0eq)。然后将176g(l.leq)IBX分成三批间隔一小时出席。氧化 剂加完后,搅拌反响12h后过滤取得产物,用甲醇冲洗,干燥取得约87g 产物(产率42%)。

  1. 一种10-羟基喜树碱的半合成设施,包罗如下环节1)催化氢化反响喜树碱溶于溶剂,出席钯含量为5~10%的钯碳催化剂,加热举办反响,取得四氢喜树碱;2)氧化反响所得的四氢喜树碱与氧化剂发作反响,取得10-羟基喜树碱;

  2. 如权柄哀求1所述的10-羟基喜树碱的合成设施,其特质正在于环节1)中所述的溶剂为冰乙酸、四氢呋喃或者l, 4-二氧六环。

  3. 如权柄哀求1所述的10-羟基喜树碱的合成设施,其特质正在于所述 的钯碳中钯含量为6% 8%。

  4. 如权柄哀求1所述的10-羟基喜树碱的合成设施,其特质正在于环节1)中钯碳投料量为喜树碱投料量的20% 60%,以质地百分比计;环节 2)中氧化剂的投料量与原料喜树碱投料量确当量比为3 4。

  5. 如权柄哀求1所述的10-羟基喜树碱的合成设施,其特质正在于环节1)中反响压力为0.1 0.5MPa。

  6. 如权柄哀求1所述的10-羟基喜树碱的合成设施,其特质正在于催化 氢化反响温度左右正在60 100°C。

  7. 如权柄哀求6所述的10-羟基喜树碱的合成设施,其特质正在于催化 氢化反响温度左右正在90。C。

  8. 如权柄哀求1所述的10-羟基喜树碱的合成设施,其特质正在于氧化反响中所行使的氧化剂为2-碘酰基苯甲酸、醋酸铅或者醋酸碘苯。

  9. 如权柄哀求1所述的10-羟基喜树碱的合成设施,其特质正在于氧化反响温度左右正在20 40C。

  10. 如权柄哀求1所述的10-羟基喜树碱的合成设施,其特质正在于催化氢化反响液滤除催化剂,四氢喜树碱不经诀别直接用于氧化反响。

  本出现公然了一种10-羟基喜树碱的半合成设施,它是由喜树碱为原料,通过催化氢化、氧化“一勺烩”制备取得10-羟基喜树碱。本出现特质正在于竣工了氢化、氧化“一勺烩”的工艺,节减了操作环节,奇特对催化剂举办了改革,采用钯含量正在5%~10%的Pd/C催化剂,并竣工了反复行使;同时将高压反响改为常压反响,抬高了反响的可操作性;氧化反响中行使了2-碘酰基苯甲酸等氧化剂,抬高了氧化的选取性。与以往的工艺比拟,本出现具有氢化反响操作安详,轻便,本钱低;氧化反响选取性抬高;全部坐褥工艺两步反响总产率也取得了抬高,到达85%以上,更适合于工业大坐褥。

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